■本报记者 赵宇彤
“叮咚……”除夕清晨，中国科学院大学生命科学学院教授陆忠兵正在老家张罗着过年。邮箱提示音忽然响起，他点开邮件，眼睛亮了起来——论文被《氧化还原生物学》正式接收。
这一喜讯的背后，是陆忠兵和团队在心力衰竭领域多年如一日的坚守和深耕。该研究首次阐明4E结合蛋白（4E-BP1/2）通过翻译水平调控肌浆网钙ATP酶2a（SERCA2a）表达的机制，为心力衰竭的临床治疗提供了全新潜在靶点。
“该研究系统阐明了抑制4E-BP1/2如何在主动脉缩窄术后维持心功能、线粒体完整性与氧化还原稳态，对心力衰竭领域研究者具有一定参考价值。”论文审稿人评价道。
揪出“幕后真凶”
心力衰竭是全球发病率和死亡率最高的心血管疾病之一，由于病理机制复杂，临床治疗存在诸多局限。
“心肌细胞收缩与舒张功能障碍，是心力衰竭进展的核心病理特征。”陆忠兵告诉《中国科学报》，而导致心力衰竭的关键问题出在心肌细胞的两个核心部件上。
“SERCA2a是调控心肌细胞钙稳态的关键蛋白，其表达降低会直接损害心肌收缩舒张功能，是心力衰竭发生发展的重要推手。”陆忠兵解释称，心肌收缩和舒张全靠钙离子在细胞内的精准转运，而SERCA2a则是将钙离子回收至心肌细胞储存库的关键“钙泵”，负责维持钙离子平衡。
一旦细胞内钙离子失衡，就会影响“能量工厂”线粒体的正常运转。“当心力衰竭时，线粒体不仅无法产生足够的能量，还会生成大量有害的自由基，引发氧化应激损伤，进一步加重心肌损伤。”陆忠兵说，最终将形成越损伤心功能越差的局面。
打破这一恶性循环的关键在于揪出“幕后真凶”。“我们发现，4E-BP1/2会阻碍心肌细胞将基因信息合成有用的蛋白质。”陆忠兵指出，它不仅会阻止心肌细胞合成SERCA2a，还干扰了线粒体相关蛋白的合成，进而加重心肌损伤和心力衰竭。“由于在心脏里主要起作用的是4E-BP1，所以针对4E-BP1的干预会更有效。”
因此，这一研究通过抑制4E-BP1/2蛋白的作用，调控蛋白质合成，让心脏的“钙泵”和线粒体恢复正常工作，进而缓解心力衰竭的典型症状。
“4E-BP1/2被抑制后，会优先让心肌细胞SERCA2a的mRNA和细胞内的蛋白质翻译装置结合，让钙离子调节恢复正常、收缩舒张功能回归。”陆忠兵进一步介绍，抑制4E-BP1/2还能促进线粒体相关蛋白、抗氧化防护蛋白的合成，减少有害自由基，修复线粒体的形态和自噬功能，解决能量不足和氧化损伤问题。
“更关键的是，我们发现如果再次敲低Serca2a，其对心力衰竭的保护效应会被完全逆转。”陆忠兵说，这证明了SERCA2a是4E-BP1/2发挥心脏保护作用的核心靶点。
一项“重启”的研究
“这项研究最早在美国明尼苏达大学医学院开展。”陆忠兵回忆道，当时，他和论文第一作者、上海体育大学教授徐昕在那里进行博士后研究工作。
当时，学界对心力衰竭机制的研究主要聚焦于转录因子的作用，即细胞核里的基因如何被打开或关闭。而陆忠兵和团队则另辟蹊径，将目光投向了蛋白翻译调控。
“这是很大胆的想法，有望开拓一个全新的研究方向。”陆忠兵告诉记者，到他2012年2月回国工作时，他们已经完成了动物表型研究，也找到了4E-BP1/2调控SERCA2a的主要机制，并投稿至《循环》。
然而，由于当时主要研究人员均已回国工作，一些实验数据难以补充，尽管历经三轮审稿，论文最终还是未被接收。
陆忠兵不忍放弃，经过与论文通讯作者、美国密西西比大学医学中心教授陈英杰沟通，他决定在自己的实验室“重启”这项研究。“在原来基础上增加了多个实验结果，包括心脏组织的RNA-seq分析、线粒体功能分析、通过腺相关病毒实现敲低和过表达干预，并在细胞里系统验证动物实验的核心结果。”
新的挑战如约而至。当时心脏超声检测主要依托首都医科大学完成，受新冠疫情影响，研究被迫按下了暂停键。那些注射了昂贵腺相关病毒的小鼠，很可能因为没有及时检测心功能而被“浪费”掉。“那段时间，每天都是提心吊胆的。”陆忠兵回忆道。
但这一次，研究团队得到了幸运的加持。基于小鼠主动脉缩窄心力衰竭模型，他们通过3种正反验证的方式证实了干预效果：一是全身敲除4E-BP1/2基因，发现小鼠心力衰竭死亡率大幅降低约2/3，心肌收缩与舒张功能显著改善，肺部淤血、心肌纤维化等典型症状明显减轻；二是仅在心脏组织中降低4E-BP1表达，也能产生类似的心脏保护效果；三是在心脏中增加4E-BP1表达，则会导致小鼠心力衰竭症状急剧加重，线粒体功能障碍进一步恶化。
更多探索在路上
回望十余年的攻关历程，陆忠兵将其划分成两个阶段。“最早在美国时，我作为项目的执行者，更加关注动物的表型研究，对心力衰竭治疗机制的研究不够深入。”回国后，得益于国内快速发展的生物技术，陆忠兵团队能够便捷开展转录组测序、腺相关病毒转染等过去成本高昂的实验，从而实现了更加深入的机制探索与阐述。
“我们的核心创新点在于首次从蛋白翻译水平调控的角度，在心力衰竭小鼠模型中开展4E-BP1/2和SERCA2a翻译调控轴的机制研究。”陆忠兵说。
“这为心力衰竭的临床治疗提供了全新思路和靶点。”陆忠兵告诉记者，尽管此前学界利用腺相关病毒实现了心肌细胞的特异性过表达，在临床转化方面有了一些成功案例，但整体风险较大。“最安全的方法还是通过药物或者其他安全的分子生物学手段，实现心肌细胞特异性抑制或4E-BP1敲低，这也是我们目前正在努力的方向。”
“我们的目标是和药物化学家及临床医生合作，开展临床转化尝试。”展望未来，陆忠兵说，“有朝一日能造福心力衰竭患者，那将是我们的研究的最大意义。”
相关论文信息：
https://doi.org/10.1016/j.redox.2026.104089